Riggan Thomson est un acteur à la gloire passée, plus connu pour avoir interprété le super-héros Birdman dans une trilogie de films. Le rôle l'habite encore, Thomson se prenant parfois à croire qu'il peut voler ou déplacer des objets par la pensée, tout en entendant les sarcasmes du personnage de Birdman. Riggan a cependant un projet pour relancer sa carrière : une nouvelle adaptation sur Broadway de la nouvelle Parlez-moi d'amour de Raymond Carver.
Pour monter l'adaptation, Riggan est entouré de son ami et avocat Jake, sa petite-amie Laura, de l'actrice débutante Lesley et de sa fille Sam, qui sort d'une cure de désintoxication, comme assistante. Pendant les répétitions, l'autre acteur principal Ralph est blessé par la chute d'un projecteur. Riggan est persuadé d'avoir causé inconsciemment l'accident afin de recaster le rôle. Jake parvient à engager Mike Shiner, un acteur brillant mais hyper-exigeant qui est aussi le petit-ami de Lesley. Les premières répétitions montrent les caprices de Mike : il sort de son personnage en constatant que le gin qu'il doit boire a été remplacé par de l'eau, et tente de violer Lesley pendant une scène d'amour. Riggan commence à douter du projet, malgré les critiques ravies de la présence de Mike, et Jake l'encourage à continuer. Un soir, Riggan surprend Sam en train de fumer du cannabis, mais elle lui rétorque la vanité de son projet qui ne sert que l'ego de l'acteur.
Lors de la répétion générale, Riggan aperçoit Sam et Mike ensemble. Il craint de voir l'acteur devenir un rival aussi bien sur scène qu'à la ville et sort fumer une cigarette, mais il se retrouve enfermé dehors en sous-vêtements et doit traverser Times Square à moitié nu pour revenir sur scène. L'incident est filmé par les passants, les vidéos deviennent virales et l'attente grandit à nouveau. Au terme de la répétition, Riggan retrouve dans un bar Tabitha Dickinson, une journaliste féroce qu'il cherchait à convaincre mais elle lui révèle qu'elle hait les stars hollywoodiennes, n'a aucune intention de voir la pièce mais va tout de même écrire une critique violente contre la pièce. Riggan se saoule, dort dans la rue et à son réveil le lendemain matin, se met à croire qu'il est dans un nouveau film Birdman et voler vers le théâtre.
La première approche et la vidéo virale de Riggan en sous-vêtements amuse Sam, qui commence à voir un homme derrière l'acteur. Avant la dernière scène, Riggan retrouve Sylvia, son ex-femme et mère de Sam, et lui avoue avoir tenté de se suicider quand elle a découvert qu'il la trompait plusieurs années auparavant. Quand il retourne sur scène, Riggan échange l'arme factice qu'il doit utiliser pour jouer son suicide avec un vrai pistolet, monte sur scène, dit ses dernières répliques avant de se tirer dans la tête. Les spectateurs médusés se lèvent et applaudissent, sauf Tabitha qui quitte la salle.
Le lendemain, la nouvelle de la tentative de suicide de Riggan fait la une de la presse. En tirant, l'acteur a perdu son nez, refait pendant la nuit. Jake lui rend visite et lui montre la critique dithyrambique de Tabitha, saluant la performance super-réaliste de l'acteur. Sam vient à son tour avant de quitter la pièce. Riggan se lève, enlève son bandage qui révèle un visage tuméfié proche de celui de Birdman et grimpe sur le rebord de la fenêtre. Quand Sam revient, elle trouve la pièce vide, regarde par la fenêtre avant de lever les yeux au ciel et sourire.
Le programme Treadstone dont Jason Bourne était le cobaye n'était que la partie émergée d'une vaste conspiration, mise en ?uvre par plusieurs branches du gouvernement et concernant plusieurs agences de renseignement, programmes militaires et laboratoires secrets.
De Treadstone est ensuite né Outcome, dont Aaron Cross est l'un des neuf agents. Plus que des tueurs, ce programme forme ces hommes à assumer des missions à haut risque en solo. Mais en dévoilant une partie de l'organisation, Jason Bourne laisse derrière lui un héritage explosif. Désormais tout est compromis, les agents d'Outcome doivent alors être supprimés, pour que le directeur du programme, le colonel Byer, puisse continuer ses activités.
Aaron Cross réussit à échapper à l'assassinat puis va être aidé par le docteur Shearing, une biochimiste du programme qui est également sur la liste des personnes à exécuter. Les agents Outcome suivent un traitement médicamenteux qui leur permet d'accroitre leurs capacités physiques et intellectuelles, mais qui ne peut pas être interrompu.
Ils se rendent à Manille, où se trouve un virus permettant de rendre définitifs les effets des médicaments. Leur trace est retrouvée, la police de Manille se met à les rechercher, et un tueur du programme LARX est envoyé. Une fois le virus injecté, Aaron devient malade, ils s'installent dans un hôtel. Le lendemain, la police et le tueur les trouvent, une course poursuite s'engage. La police perd leur trace, et le tueur a un grave accident. Ils quittent Manille en bateau, incognito.
Caché dans les favelas brésiliennes, Bruce Banner (Edward Norton) tente de percer le secret de la maladie génétique qui l'afflige. À chaque fois que son pouls grimpe en flèche, en raison du stress ou de la colère, ce scientifique réputé, autrefois exposé à une forte dose de rayons gamma, se transforme en géant vert invincible, impulsif et parfois même meurtrier.
Banner vient toutefois d'être retrouvé par l'armée américaine qui veut dupliquer ses propriétés génétiques afin de créer un nouveau type de soldat invincible. Le scientifique parvient cependant à prendre la fuite et retourne aux États-Unis dans l'espoir de mettre la main sur le protocole médical responsable de sa mutation, ce qui l'aiderait dans sa quête de l'antidote à son mal. Bruce espère également revoir sa fiancée Betty, biologiste qu'il a grièvement blessée lors de sa première mutation. Or, c'est le père de la jeune femme, le général Ross, qui, aux côtés d'Emil Blonsky, un soldat d'élite en mal de pouvoir, coordonne la traque de Banner.
Pour mettre toutes les chances de son côté, Ross inocule un sérum à Blonsky, censé développer ses facultés physiques pour le rendre plus efficacace. De son côté, Bruce contacte un scientifique avec lequel il correspondait depuis le Brésil, et réalise que ce dernier a synthétisé son sang, pensant que Hulk est le prochain stade de l'évolution. Terrifié, Bruce lui demande de les détruire, mais les forces de Ross interviennent à nouveau; alors que Bruce et Betty sont capturés, Blonsky force le scientifique à lui injecter des échantillons du sang de Hulk; le mélange de ce produit avec le sérum déjà présent dans le corps de Blonsky provoque sa métamorphose : il devient ainsi l'Abomination, un monstre démoniaque carburant à l'adrénaline et à l'agressivité et dont les pouvoirs concordent avec ceux de Hulk. Une lutte colossale s'engage alors que Banner se voit contraint de faire appel à Hulk pour sauver New York de la destruction totale.
Épilogue : un mois a passé depuis la victoire de Hulk et sa fuite. Betty pense toujours à lui. Bruce fait régulièrement des séances de méditation. Lors d'une séance, ses yeux tournent au vert, mais il sourit néanmoins, laissant supposer qu'il peut désormais contrôler sa transformation. Ailleurs, Ross, défait, croise Tony Stark dans un bar. Ce dernier lui apprend qu'une équipe est en train de se former?